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脊髓灰质炎的那颗糖丸背后,有中美科学家给至亲做人体试验的辛酸

科学有故事

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作者|地高辛  来源|科学有故事(ID:kexueyougushi)

1953 年 1 月,美国宾夕法尼亚州的赫希庄园,广袤的田野、恢弘的建筑,空气中带着巧克力的香甜,这些都带给人一种 19 世纪的轻松和愉悦。可正在这里进行的一场会议却非常紧张。参会的几乎都是美国顶尖的病毒专家,每个人心头都笼罩着一层阴霾。是的,这片阴霾已经笼罩美国很久了,而且越来越让人恐慌。

那是一种可怕的传染病:每到夏季,这种传染病都会出现高峰,许多可怜的孩子先瘫痪然后死亡,伤心的父母悲泣哀嚎,一个个家庭支离破碎。去年,密尔沃基有一户人家,6 个孩子中就有 3 个患病死去。有的孩子虽然命保住了,可却不得不一辈子躺在铁桶一样的“铁肺”中才能呼吸。当时的美国人:第一怕原子弹,第二怕就是这种传染病——脊髓灰质炎,它还有一个大家更熟悉的名称:小儿麻痹症。来自匹兹堡的乔纳斯·索尔克清楚地记得匹兹堡市立医院的情形,救护车排起长队,每天都送来十六七个病人,孩子们在不停哭闹。

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图:帮助患者呼吸的铁肺

脑海中涌动的回忆被打断了,该他发言了。索尔克推了推鹰钩鼻子上的圆边眼镜,理了理已经明显减少的头发,走上了发言席。最后,他总结道:“总之,我们的小型人体实验说明,脊髓灰质炎灭活疫苗是安全的。”发言刚结束,就有人说:“人们正在死去,事情迫在眉睫。赶快进行大型实验吧。”话音刚落,一位年近五十,目光锐利,方脸小胡子的科学家略带激动地说:“索尔克先生使用的是灭活疫苗,我已经多次表态了,他的灭活疫苗不安全,效果也没有保障。我们需要的是减毒疫苗,换句话说,是活疫苗!”

话音未落,马上就有人附和:“萨宾先生说的对!死疫苗不可靠!”会场上,人们看着索尔克,目光里满是震惊、怀疑和嫉妒。传染病正在肆虐,疫苗承诺推出的时间已经过了整整 4 年。

这场争论因何而起,为什么当时有人认为灭活疫苗反而不如减毒疫苗安全可靠,这些概念又是怎么回事?

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图:乔纳斯·索尔克

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图:阿尔伯特·萨宾

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恶疾残害垂髫郎  残疾总统募款忙

脊髓灰质炎(Poliomyelitis,下文简称脊灰)在人类历史上早就出现了。公元前14 世纪的古埃及石碑上,描绘着一个用拐杖支撑身体、右腿严重萎缩的祭司,人们认为他萎缩变形的右腿就是脊灰留下的后遗症。可从古埃及之后,人类对脊灰的记忆有一大段空白,一直到 1788 年,英国医生迈克尔·安德伍德(Michael Underwood)才第一次描述了它的特点,称它为“下肢衰弱症”[1];后来,德国医生海涅(Jakob Heine)和瑞典医生梅丁(Karl Oscar Medin)描述过它的具体特点,提出它可能是传染病。所以 20 世纪初,又有人称它为“海涅-梅丁氏病”[2][3][4];可老百姓最熟悉的,还是“小儿麻痹症”这个名字,因为这种病的受害者主要是儿童。

现在我们已经知道,脊灰是一种病毒引起的传染病,人类是脊灰病毒唯一的天然宿主。病毒通过消化道进入人体,潜伏期 5-35 天,发病时伴有发热、呕吐、头痛等不少症状。如果病毒侵入了中枢神经,会在脊髓运动神经细胞里增殖,引起细胞坏死,这就造成脊灰最典型、最有名的症状——神经麻痹,留下肢体瘫痪的后遗症。有时候,瘫痪甚至会在感染后 25-35 年才发生。病情严重的患者会死亡,而脊髓灰质炎至今都无法治愈[5]。

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图:脊髓灰质炎病毒

虽然脊灰存在已经很久了,可真正显示出破坏力却是在最近一百多年。19 世纪后半叶,欧美多次出现脊灰疫情。20 世纪初,脊灰反复肆虐,成人患者、瘫痪患者越来越多[6]。人们发现,脊灰是随着工业发展和城市化流行起来的,在这之前都只是小范围发病。这又是为什么呢?原来,90% 以上感染脊灰病毒的人是无症状感染者,他们很难被发现、隔离。

随着交流的增多,城市的扩大,脊灰也就传开了。也有人认为,以往人类一出生就接触到脊灰病毒,刚出生的婴儿携带着母亲的抗体,所以不容易发病,接触病毒后自身也会产生免疫力。可随着卫生条件的改善,接触脊灰病毒的时间变晚了,这时孩子身体中已经没有母亲的抗体了,自己也没产生免疫力,所以反而容易发病。感染后一旦发病,患者的体验有时会很恐怖,美国前总统富兰克林·罗斯福(Franklin D. Roosevelt)就讲述过他这一段难忘的经历。

那是在 1921 年 8 月,罗斯福已经 39 岁了,是当时的政治新星。那天,罗斯福参加了一个童子军活动,虽然已经很累了,可还是如约和家人一起出海,后来还和孩子玩了一场越野比赛,最后,从芬迪湾冰冷的海水里游回别墅。因为是夏季,他穿着湿衣服就开始读报。就在这时,罗斯福突然感到左腿出现了一阵钻心的疼痛,肌肉开始了可怕的颤抖。疼痛和颤抖的同时,还伴随着一种麻木感。那可是以前从来没有过的感觉。疼痛和疲惫折磨着罗斯福,他只好去休息。第二天早上,他发热、浑身疼痛,左腿一点力气都没有。当地医生看过后,说:你就是太累了,休息休息就能好起来的。可罗斯福的情况一点都没好转,更让他担心的是,他左腿的无力开始向右腿蔓延。后来罗斯福回忆说:“我当时感觉到了一种无声的恐慌,一种濒死的体验。我反反复复地说着‘我不知道自己是怎么了,我真的不知道。’”没多久,罗斯福腰部以下就完全不能动了,后来,他被诊断为脊髓灰质炎[7]。

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图:曾经健康的罗斯福

罗斯福从此都没能再站起来,不过这并没有影响他成为美国有史以来最杰出的几位领导人之一,他当上总统后做了一件对每个美国家庭都影响深远的事,就是在1938年,成立了国家小儿麻痹基金会。当时的美国正在经济危机中,可基金会还是想尽各种办法募集善款。他们开展了“一毛钱运动”,号召老百姓捐助一毛钱,积少成多,把善款用于脊髓灰质炎的治疗和研究。当年,在电影正式开场前,都会放映基金会的宣传短片,宣传片里,孩子被阴影笼罩着,一个恶魔一样的声音说:我喜欢孩子,但我随时会对任何人发起攻击。还有的宣传片里说:要做一个有良知的美国人。然后,工作人员会在观众间传递一个杯子,让观众把捐款放进杯子里。在基金会的运作下,美国上至科学家、政治家,下至普通老百姓,都对脊灰研究充满热情,可没想到,对脊灰的治疗一直没什么进展,被人们寄以厚望的疫苗也没能研制成功。就在人们失望的时候,一个令人振奋的消息传来了,一个从来没有被基金会重视的科学家取得了重大突破,这位科学家就是恩德斯。

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无心插柳柳成荫  赢得诺奖慨尔康

1897 年,约翰·富兰克林·恩德斯(John Frankin Enders)出生在美国西康涅狄格州。1930 年,他在哈佛大学取得博士学位[8]。一开始,恩德斯的兴趣是在实验室中培养腮腺炎病毒。要知道,培养病毒可比培养细菌难多了,因为病毒不像细菌那样,病毒没有完整的细胞结构,没有生命代谢中必须的元件,只有在它喜欢的活细胞中才能存活、增殖。恩德斯想挑战的,就是这件高难度的事。1946年,他到波士顿儿童医院担任传染病实验室主任[9],实验室第一批成员中还有两位年轻的住院医生,罗宾斯和韦勒。他们刚开始培养病毒的时候,病毒还没长出来,细菌就长满培养基了,这可怎么办呢?幸好,当时抗生素已经问世了,恩德斯很快意识到抗生素可以用在这里,因为抗生素只会影响细菌,不会影响病毒。

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图:恩德斯

于是,他们在培养基里加入青霉素和链霉素,这样,细菌的生长就被抑制了。没想到,按下葫芦起了瓢,细菌虽然不长了,可用来培养病毒的那些活组织很容易死亡。活组织死了,病毒当然也就不能增殖。其实组织容易死亡也不难理解,因为这些组织离开动物身体后,就没有了氧气和养分的供应,当然很快就死亡了,关键问题是如何给活组织提供氧气和养分。恩德斯又应用了一项新技术。他用一个自动装置让培养病毒的试管缓慢滚动,这样可以让试管里的组织接触到一定量的液体和空气,也就能活得更久了。再后来,进一步实验还发现,每 4 天左右更换营养培养基,可以让组织存活更长时间。就这样,发现一个问题,解决一个问题,到 1948 年,恩德斯他们终于成功培养了腮腺炎病毒。

恩德斯原本准备按计划培养水痘病毒,可就在这时他偶然看到,实验室的冰箱里有一些脊灰病毒样本,看着这些“近在咫尺”的病毒,恩德斯突然来了兴致。他指着这些病毒,笑着对伙伴们说:“要不,咱们试着培养一下?”两位伙伴和他一拍即合。于是,就是这般机缘巧合,原本对脊灰病毒不感兴趣的几位伙伴,开始在培养腮腺炎病毒的基础上,培养起了脊灰病毒。这次很顺利地成功了,可他们并没有停止,接着他们又用流产胎儿的肝、肠、肾等组织继续进行脊灰病毒培养,也都获得了成功。[8][9]1954 年,恩德斯因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。脊灰病毒培养的成功非常重要,原因之一就是他为疫苗研制铺平了道路,在这个基础上索尔克的工作就容易多了。

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病毒生死较长短  造福人间美名扬

乔纳斯·索尔克(Jonas Edward Salk)1914 年出生在纽约。1947 年,他被任命为匹兹堡大学医学院病毒研究实验室主任,开始研制脊灰疫苗。其实在这之前,也有疫苗问世,但存在很多问题,没有投入使用。当时疫苗分成两种,一种是比较传统的减毒疫苗,还有一种是刚刚兴起的灭活疫苗。2020 年,为了对付新冠病毒,科学家又研制成功了最新的 RNA 疫苗,这是题外话,这里不岔开。

减毒疫苗实质上就是毒性减弱的病毒,这是人类最早研制成功的一种疫苗。如果把入侵人体的病毒看作是一支军队的话,减毒疫苗好像是去除了这支军队中的强壮士兵,只留下没什么战斗力的老弱残兵。进入人体后,和人体的免疫系统发生一场并不激烈的战斗,而人体的免疫系统经过了这次战斗,就记住了这些入侵者,形成对该病毒的免疫力。

灭活疫苗就是把病毒的遗传物质给去除,只留下蛋白质外壳,相当于给病毒做了绝育手术,被阉割了的病毒虽然失去了遗传能力,但我们的免疫系统还是能认出这种病毒,也会产生相应的免疫力。

这两种疫苗比较的话,灭活疫苗因为病毒已经失去活性,所以相对来说安全一点。而减毒疫苗其实依然是活的病毒,所以安全性会差一些,但优点是人体产生的免疫力会更好。

雄心勃勃的索尔克首先要搞清楚的是脊灰病毒究竟有几种。这个过程不但繁琐,而且费用高得惊人,因为实验动物是价格昂贵的猴子。实验中要用各地的脊灰病毒感染猴子,观察猴子的情况,最后确定病毒类型。好在索尔克得到了基金会的大力支持,资金和人员都很充足,当时人们形容索尔克的实验室就像一个工厂。在大约 17000 只猴子作出牺牲后,索尔克确认了脊灰病毒有三种。下一步,要让每种病毒都有稳定的供应源,恩德斯的成就发挥了巨大的作用,一只猴子的肾脏就能生产 6000 剂疫苗。

1951 年底,索尔克的灭活疫苗在猴子身上取得了成功。为了证明疫苗是安全的,索尔克不仅自己使用了疫苗,还给他的妻子和孩子都注射了疫苗[10]。这个举动今天看来或许难以接受,可这件事发生在 60 年前,我们不能用今天的价值伦理观念去衡量当时的科学家。

1952 年,就在索尔克准备开展大型人体实验时,美国爆发了有史以来最严重的脊灰疫情,大约 57000 人患病,21000 人瘫痪,3000 人死亡。电影《阿甘正传》中那个带着腿箍的少年阿甘,就暗示了当年美国媒体所说的“脊髓灰质炎时代”。就是在这样的情况下,小儿麻痹症基金会在赫希庄园召开会议,讨论索尔克灭活疫苗的大范围使用。可是支持索尔克的人屈指可数,因为当时主流观点还是支持要用传统的减毒疫苗。就连德高望重的恩德斯都说“索尔克已经做得很棒了,但不要急着扩大试验规模,这样做很可能危及整个项目。”反对最激烈的大概就是萨宾了,他甚至称索尔克是“厨房化学家”。萨宾的资格很老,早在 1941 年,当索尔克还是一名实习医生的时候,萨宾就证实了脊灰是通过粪-口传播的。在召开赫希会议讨论索尔克疫苗的前 2 年,也就是 1951 年,萨宾也得到了基金会支持,正在研究减毒疫苗。

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图:阿甘和当年的脊灰宣传海报有着同样的腿箍

听到这里,你可能会有一个疑惑:从原理上来说,不是灭活疫苗的安全性更高吗?为什么当时人们对索尔克疫苗的安全性有那么多怀疑呢?原来,索尔克疫苗采用了毒性最强的马奥尼病毒株,人们非常怀疑病毒是不是能够彻底灭活,同时索尔克又使用了矿物油作为佐剂、疫苗中含有猴子的肾脏组织,人们也非常担心这些东西注射入人体会产生不良影响。

反对声虽然很多,可是传统的减毒疫苗看上去还遥遥无期,而基金会又急着需要成果。当初在募资的时候可是许诺要征服脊灰的,这么多年却一直没进展。为了取得更多支持,索尔克和基金会开始联系媒体。没多久,《时代周刊》就刊登了索尔克的专题报道和照片。看到这条报道,萨宾立刻写信警告索尔克“在科学期刊上发表成果之前,就公开发布消息,这还是第一次”,萨宾的意思是,索尔克的研究没有接受过同行评议。不过,在老百姓心里,他却是一颗冉冉升起的救世新星。1953 年 3 月 26 日晚,索尔克通过广播向全美国做了 15 分钟的演讲,题目是“科学家的自白”。索尔克介绍了脊灰研究的大致情况,恳请公众再给他一点时间,疫苗还不能大范围使用。他还说,他的研究很快会在《美国医学会杂志》上发表,接受同行评议。后来索尔克回忆,当时感觉“像是在驱赶一群野马,同时自己也在被鞭子抽打”。

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不久后,美国国立卫生研究院也表明了态度,要求索尔克进一步完善方案,改进疫苗可能存在的隐患。在双方都做出了让步后,1954 年大型实验终于开始了,美国 44 个州大约 150 万名儿童参与了美国历史上最大的公共卫生实验。1955 年 4 月,基金会向媒体宣布:实验结论认为索尔克疫苗安全有效。这下,全美国兴奋到了极点,如果说脊灰是伏地魔的话,那索尔克就成了哈利·波特。报纸立刻宣传“脊髓灰质炎被征服”;哥伦比亚、华纳兄弟、20 世纪福克斯这几家公司都争着要改编索尔克的故事拍电影;美国总统艾森豪威尔在白宫接见了索尔克全家;家长们都告诉孩子“要做索尔克那样的英雄”。索尔克的声望达到了顶峰,哪知就在此时,一个猝不及防的坏消息突然传来。

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1955 年 4 月 24 日,人们还沉浸在成功的喜悦中,美国公卫局却接到报告:一个孩子接种疫苗后左臂瘫痪。更不幸的是,3 天后孩子去世了。紧接着,越来越多接种疫苗后的孩子发病。这些孩子都是接种疫苗的手臂瘫痪,很明显——病情和疫苗有关!公卫局对疫苗紧急叫停。

后来查明,204 个接种疫苗的孩子感染脊灰,大部分出现严重瘫痪,11 人不幸死亡。这些出事的孩子接种的都是卡特实验室生产的疫苗,人们认为是疫苗生产中的灭活环节出了问题,疫苗里有活病毒,导致那些可怜的孩子发病。换句话说。索尔克的疫苗本身是安全的,是生产环节出了问题。卡特疫苗事件后,人们在疫苗生产环节加入了很多道安全措施,尽管后来再也没有类似安全事故,可美国公众对疫苗的信心还是受到了很大的影响,这样一来,就提供给了一直反对索尔克的萨宾一个好机会。

萨宾认为,减毒疫苗通过口服接种,进入人体的途径更接近脊灰的天然感染,口服一次就能终生免疫,不用像索尔克的疫苗那样注射几次,起效也更快;更重要的是,疫苗病毒会被人排出体外,这样没有服用疫苗的人也有机会获得免疫力。1951 年,萨宾开始研究减毒疫苗,减毒的方法是连续培养几代病毒,筛选出他需要的。这个过程非常枯燥,难度也比灭活要高得多。1954 年冬天,萨宾开始了小型人体实验,可之后却遇到了难题,美国已经有几百万儿童接种了索尔克疫苗,很难找到合适的实验对象了。正当萨宾一筹莫展之际,苏联科学家米哈伊尔·丘马可夫(Mikhail Chumakov)在 1956 年访美,萨宾立刻向他介绍了减毒疫苗,在双方的共同努力下,1959-1960 年,完成了人类历史上最大的一次公共卫生实验,苏联大约一千万名儿童接种了萨宾疫苗。实验证明,萨宾疫苗的有效性和安全性都胜于索尔克疫苗。1961 年 - 1964 年,美国陆续批准了萨宾疫苗的所有型号,以后,萨宾疫苗成为美国预防脊灰的主要疫苗[7]。

在美国,索尔克和萨宾对战胜脊灰的贡献都是不可磨灭的。在苏联,丘马可夫是消灭脊灰的领头人。1959 年,就在丘马可夫忙于推广疫苗时,他突然接到了一个让他意外又惊喜的电话,电话是他从前的学生顾方舟打来的。当时,中苏关系已经非常微妙,中国学生顾方舟这时候来电话,是为了什么呢?

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疫苗之父造糖丸  今日仍需谨提防

1926 年,顾方舟出生在宁波。1955 年,他在苏联医学科学院取得副博士学位。回国后,他开始研究脊灰。我国在解放前关于脊灰的记录不多,但分布广。解放后,病例报告越来越多,1955 年南通发生大流行,1680 人发病瘫痪,466 人不幸身亡,以后疫情迅速蔓延。1959 年,顾方舟临危受命,再次踏上苏联的土地,学习灭活疫苗。可他发现,灭活疫苗不尽如人意,一方面对人群保护还不够,另一方面注射一次就要5美元,一共要注射 3-4 次,当时的中国根本无法负担。就在这时,他听说萨宾正在研制减毒疫苗,成本可能只有灭活疫苗的千分之一,于是四处打听。终于,他得到了一个令人欣喜若狂的消息,萨宾在苏联的合作伙伴就是他几年前的导师——丘马可夫教授!顾方舟立刻来到丘马可夫的研究所,可丘马可夫当时正在别处推广疫苗,顾方舟马上打电话求助。虽然当时中苏关系已经十分微妙,可丘马可夫还是鼎力相助,给了他少量萨宾的原制疫苗和 3000 份苏联自己生产的疫苗。

虽然有了前人的基础,可回国后顾方舟还是白手起家,他从研究猴子脊髓的正常结构开始一步步走下去。通过了动物实验后,顾方舟和同事们自己试用疫苗完成了最初的人体实验。可疫苗是要给孩子用的,谁愿意让自己的孩子来做实验呢?一旦失败,后果不堪设想。那时顾方舟的儿子刚刚满月,几经思索,顾方舟终于决定给自己的儿子服用疫苗。服用后那几天,顾方舟时刻都把儿子带在身边,生怕稍有疏忽,孩子就发生不测。实验组的成员被他感动了,纷纷把疫苗喂给自己的孩子,小型人体实验就这样完成了。

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以后几期实验说明,我国自己研制的减毒疫苗安全有效。1960 年 12 月,第一批 500 万人份的疫苗生产成功,再后来经过改进,就是我们非常熟悉的脊灰糖丸了。顾方舟被称为我国“脊髓灰质炎疫苗之父”。又经过几十年的不懈努力,中国终于消灭了脊髓灰质炎。2000 年,世卫组织宣布中国为无脊灰状态,顾方舟代表中国在“中国消灭脊髓灰质炎证实报告签字仪式”上庄严签字[11]。2019 年 1 月 2 日,“糖丸爷爷”永远离开了我们,他的遗言“我一生做了一件事,值得、值得……”永远留在了人们耳畔。

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从世界范围来看,世卫组织于 1994 年、1997 年、2002 年分别确认泛美地区、西太平洋地区、欧洲已经根除脊灰。但如今,脊灰仍在世界其他超过 125 国中流行。2012 年,阿富汗、尼日利亚、巴基斯坦以及印度这四个国家仍有官方报道脊髓灰质炎病例。在根除脊灰方面,人类已经取得很大的进展,可需要我们注意的是,脊灰疫苗存在着病毒变异的可能。近年来,我国也发现了脊灰疫苗变异为病毒,从而导致发病的病例。脊灰输入我国,引起流行的危险性也并不能完全排除[5]。

回顾人类和脊灰斗争的历史,真让我有一种荡气回肠的感觉,特别是索尔克和萨宾在疫苗研制时的竞争。的确,萨宾有时候看起来是小器了点,可那一句“没有经过同行评议”,却又掷地有声、振聋发聩,他打到了索尔克的要害。

科学研究,尤其是医学研究,有着自己严格的范式和伦理,哪怕在半个多世纪前,“科学范式和伦理不能被媒体和舆论所左右”的理念,已经被科学界认同,更不要说是在今天。我们今天搞疫苗,更应该严格遵循医学研究的范式和伦理,这条底线无论如何不能突破。

【参考文献】

Underwood M . Debility of the lower extremities. A treatise on the diseases of children: with  directions for the management of infants from the birth,88–91.1799 http://archive.org/details/b21516728_0002/page/n107/mode/2up

说明:不少文章里将首次描述的时间写为1789年,我查阅了利兹大学图书馆该书的扫描件,该书于1799年出版,该文于1788年成文 

Hans Hekler .Jakob Heine - vom König geadelt und in aller Welt geehrt[N] Beiträge zur Geschichte der Stadt und Raumschaft Schramberg) Heft 10,Schramberg 1990, S. 37- 45 (Jakob Heine.pdf) http://www.hanshekler.de/ch/history/Heine/jakobheine.htm

Heine, Jacob vBeobachtungen über Lähmungszustände der untern Extremitäten und deren Behandlung[M].1840. http://www.zvab.com/erstausgabe/Beobachtungen-L%C3%A4hmungszust%C3%A4nde-untern-Extremit%C3%A4ten-deren-Behandlung/5907482087/bd

http://historyofmedicineandbiology.com/id/822

李兰娟,任红主编.传染病学(国家卫生健康委员会“十三五”规划教材)[M].人民卫生出版社.2018.08第九版

左汉宾,王永棣.征服脊髓灰质炎简史[J].中华医学史杂志,1993.23.1

戴维·M. 奥辛斯基(David M. Oshinsky)著,阳曦译.他们应当行走:美国往事之小儿麻痹症(Polio: An American Story)[M].清华大学出版社,2015.09

诺贝尔官网

http://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1954/enders/facts/

说明:诺贝尔官网上年份显然是弄错了。官网上说恩德斯是在1941年培养成功了脊灰病毒,但继续阅读该页上恩德斯得履历及诺贝尔官网提供的恩德斯演讲的文本,可以知道培养成功是在1948年) 

JOHN F. ENDERS,FREDERICK C.ROBBIN S,THOMAS H.WELLER.The cultivation of the poliomyelitis viruses intissue cultureNobel Lecture, December 11, 1954 http://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/enders-robbins-weller-lecture.pdf

索尔克研究所官网  http://www.salk.edu/about/history-of-salk/jonas-salk/

徐源,使命的召唤:顾方舟传[M].江苏人民出版社.2016.06

编者按:本文转载自微信公众号:科学有故事(ID:kexueyougushi),作者: 地高辛


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