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水阻碍反应进行?这个观点可能有些过时了!制药巨头诺华综述:化敌为友,越来越多有机反应用水做溶剂!

高分子科学前沿

作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID:Polymer-science)

水是有机化学曾经的敌人

水是这个世界上最理想的溶剂,绝对绿色环保,即使挥发出来也人畜无害。但对有机化学家来说水却是最大的敌人,无论是教科书中的谆谆教导还是实验室里的规章条文都教导大家反应中要尽量避免水的存在,因为在大多数涉及金属有机化合物的反应中水的存在不仅会降低转化率、导致催化剂失活,反应产物南辕北辙也是常有的事情。因此,研究者在进行有机反应时更愿意使用有机溶剂,即便如此也要严格除水,蒸馏、分子筛、活泼金属反应,能用的手段都给它用上,目的就是为了把水分子赶出去,这样做起实验来才安心。

有机溶剂虽好用但有毒

曾几何时,实验室流传着“男不碰呋喃,女不碰吡啶”的说法,从一个侧面反应了有机溶剂的毒性。各种有机溶剂都或多或少的存在诱变性、致畸性、致癌性或生殖毒性,且不说高毒性的芳香族溶剂,即使是最喜欢用的乙醇也是有半数致死量的(LD50=10.6 g/kg)。

一旦泄露到环境中,溶剂的影响更甚。挥发性有机物(VOC)会导致空气污染,甚至气候变化;氯化溶剂会对土壤和水体产生持久的威胁。所以《蒙特利尔议定书》和欧洲《化学品注册、评估、授权和限制》法规的出台都在呼吁大家采用更环保的溶剂。那些溶剂提供商,如英国石油公司(BP),在严格的环保法规下也不得不转型,正如其CEO伯纳德·卢尼(Bernard Looney)所说:“我们正在从一家国际石油公司转变为一家综合能源公司。”

第一个吃螃蟹的人

介于一两百年以来绝大多数经典有机化学反应都是基于有机溶剂体系,尽管水是一种安全、无毒、廉价且环保的替代品,有机生命在数十亿年的进化中都是在水中孕育的,依然很少有研究者违背先前的教条,使用水作为有机反应的溶剂。1980年布雷斯洛(Breslow)成为第一个吃螃蟹的人,他的开创性工作证实在水中有机反应同样可以愉快的发生,与有机溶剂相比,有的反应速度更快、选择性更高。

成果介绍

基于以上分析,瑞士诺华制药公司Margery Cortes-Clerget课题组对近些年以水为溶剂的有机化学反应进行了总结,他们将反应分为两类:在水上(on water)和在水中(in water),重点阐述了化学反应在水中的反应机理,倡导制药企业更多的采用水作为溶剂。

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在水上和在水中的有机反应

研究者首先将水中的有机化学反应分为在水上(on water)和在水中(in water)两类。

在水上这个概念最初由Sharpless在2005年提出,他们发现四环烷与偶氮二羧酸二甲酯悬浮在水中的环化反应仅需要10分钟就能完成,而在有机溶剂中则至少需要18小时。随后,Butler和Coyle又对这个概念做了补充,即“水相界面处不溶性反应物之间发生的有机反应”。

可以用溶解度来定量区分这两类反应:如果反应物的溶解度> 0.01 mol·L-1,并且过渡态是在水中时,该反应属于在水中发生;溶解度低于10-5 mol·L-1,且过渡态在有机侧时,该反应属于在水上发生。至于溶解度介于两者之间的,两种反应模式都可能同时发生。

不寻常的水溶剂如何促进有机反应

在有机反应中,水起到的作用可不仅限于反应物或者产物的溶剂化。作为一种活泼的化合物,水富含氢键、具有很高的内聚能密度和介电常数,研究者从这些角度重新审视了水对有机反应的作用,提出了如下促进反应的机理。

(a)疏水效应

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图1. 疏水作用导致两个疏水物的合并。

在水中当两个高度憎水的液滴彼此靠近时,中间隔开两者的水层厚度越来越小,当低至纳米尺度时,薄层中的水分子就会被排除出去,这两个憎水液滴合二为一。Rideout和Breslow等人发现在水中环戊二烯和丁烯酮的Diels-Alder反应速率分别是甲醇和有机溶剂中的58和700倍,这种加速就是由于疏水效应导致的,如下图所示。

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图2. 疏水作用导致Diels-Alder反应的加速。

(b)内聚能效应水的内聚能密度高达550.2 cal·mL-1,而且水分子体积小。Silverstein于1998年提出一种理论,认为在水等小体积溶剂中,那些过渡态或产物体积小于反应物的反应速率都会显著增加,而且会影响产物的立构选择性。

(c)氢键效应

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图3. 不同类型反应中的氢键效应。

Jung和Marcus提出在水上反应中,Diels-Alder反应加速发生在反应物与水的界面处,水与憎水性反应物形成3个氢键后,反应活化能降低了约7 kcal·mol-1。最近,Kitanosono和Kobayashi等人又提出了一个新的氢键模型,认为在水与反应物的界面处会形成3层不同方向的水化层而导致局部极化,有利于与高度取向的过渡态形成弱相互作用。

(d)溶剂同位素效应

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图4. 自催化氮杂-克莱森重排反应。

为了进一步研究在水上反应中氢键在界面处的作用,McErlean用D2O代替H2O进行研究,发现当反应物碱性较大时,在H2O中的反应速率比D2O中更高,并提出了自催化机理。而Jung和Marcus等人则认为D2O较高的粘度也是导致反应速率降低的重要因素。

(e)油水界面效应

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图5. TPGS-750-M独特的胶束结构。

在水中加入两亲性物质一般会形成胶束。但是研究者发现在一种特殊设计的表面活性剂TPGS-750-M中形成了独特的胶束结构:30~40个较小的、直径为10~15 nm的小胶束形成了50 nm的大胶束聚集体,可以容纳更多的憎水性反应物和催化剂,而且在TPGS-750-M的PEG链段中还有大量水存在,这种独特的胶束结构形成了一个个独立的纳米反应器,从而导致反应速率显著增加。通过对配体亲脂性的优化,再加上独特的电子和空间结构,只需要1000 ppm(0.1 mol%)的钯催化剂即可完成Suzuki-Miyaura偶联反应。

(f)nano-to-nano效应

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图6. 纳米胶束催化中的nano-to-nano低温TEM图像。nano-to-nano效应是近些年在研究水中胶束催化时新发现的一种现象,可以将催化剂的用量降低到ppm级。这一效应是由两个关键因素共同作用造成的:(1)纳米胶束中反应物局部浓度高;(2)表面活性剂的亲水性(M)PEG链充当了纳米颗粒(如Pd、Ni、Cu)的配体,促进了纳米胶束与纳米金属催化剂的联系,因此反应条件更温和。

(g)纳米颗粒中的水雕刻效应

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图7. Fe/Pd纳米颗粒外型的演变。

水雕刻效应也是近些年在胶束催化中发现的现象,在Pd催化的Sonogashira或Suzuki-Miyaura偶联反应中,原本直径为1~5 nm的Fe/Pd球形颗粒,当加入到水中后就被“雕刻”成了100 nm的纳米棒,这是由于这些纳米颗粒中的Mg、Cl离子以及配体溶解于水中造成的,催化剂外型的改变将反应转化率提高到了99%。

(h)酶催化中的蓄水池效应

Misuri等人发现在水中进行酮还原酶ADH101对(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮的反应时,在1小时后转化率达到57%,加入2%的表面活性剂(如Tween 60、Triton X-100或者TPGS-750-M)后,酶的转化效率显著增加。这是由于纳米胶束成了产物的蓄水池,即将产物从酶催化剂中抽出到胶束内部,这样憎水的反应物就可以进入催化剂中继续反应,从而显著提高了反应转化率。

(i)容纳极性有机分子

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图8. MC-1和PS-750 -M62的结构。

在胶束催化反应中,研究者设计了很多更高效的表面活性剂,例如开发的MC-1活性剂解决了水中肽键结构的溶解性问题,当MC-1溶于水时,它形成的胶束包含了更多的非极性内核,可以容纳更多的氨基酸和肽;PS-750 -M可以模仿酰胺溶剂(如DMF和NMP),可以容纳中等至高极性的反应物,显著提高了胶束催化的转化率。

(j)泡沫效应

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图9. Coolade的化学结构。

研究者设计了很多高效的表面活性剂,如TPGS 750-M、Nok、PTS、PS-750-M等,但这些活性剂很容易产生泡沫而对反应不利。田村等人的研究表明,表面活性剂水溶液的起泡性随着极性基团中碳氢化合物链长的减小而线性降低,于是提出了一种不含碳氢链段的Coolade活性剂,在硝基和叠氮化物还原反应中特别有用。

(k)纤维素表面活性剂

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图10. HPMC的化学结构和应用。

Abbvie等人在水中加入了0.1~2 wt%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)后,Buchwald-Hartwig交叉偶联反应速率显著提高,反应时间只需数分钟甚至数秒钟即可。

以水为溶剂的有机化学反应种类越来越多

水作为溶剂不仅绿色环保,产物分离也非常方便,因此其在有机合成中的应用越来越广泛,这包括:(a)环加成反应、(b)醛醇缩合、(c)多组分反应、(d)有机金属反应、(e)自由基反应、(f)亲核加成反应、(g)有机催化体系和(h)光催化反应。

从中不难看出,随着研究的深入,原来只能在有机溶剂中进行的反应,换成水为溶剂后,反应速率和转化率都有不同程度的提高,这与水体系中的疏水效应、氢键作用、独特的胶束结构密不可分。

大多数有机合成反应有待“绿化”

为了推动有机化学合成中更多的采用水这种环境友好的溶剂,研究者将近些年以水为溶剂的反应分为在水上和在水中两大类,重点从机理角度阐述了水中有机反应速率和转化率提高的原因。

但是水中有机化学反应的研究仍然处在起步阶段,大多数有机合成仍然需要在严格干燥的有机溶剂中才能实现,“绿化”工作任重而道远。特别是在涉及到金属有机化合物的体系中,人们依然认为水是阻碍反应最大的敌人,但最近的研究表明这种思想确实有些过时了,水才是有机化学反应的未来和最好的朋友。

原文链接:http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/sc/d0sc06000c#!divAbstract

编者按:本文转载自微信公众号:高分子科学前沿(ID:Polymer-science)


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